如何寻找科研思路？看篇文献你就懂了

科研思路怎么找？

寻找研究思路是科研工作的核心问题。如果是科研大牛，研究思路早已不是问题；如果是科研新手，好思路不代表能出个好结果；所以如何寻找科研思路的话题只适合懂得科研，但水平不高的普通研究人员，尤其是一些研究生。

科研思路来自哪里？大多数研究人员是来自阅读文献，如果没有自己的研究基础，甚至没有基本的研究积累，从文献中找思路几乎是开玩笑。比较理想的方法是立足于一个阵地，放眼国际进展，从宏观上去把握研究热点，借鉴其他领域的进展，走出自己的特色。最理想的是通过自己的研究，经常在研究中会发现一些意外，这些结果或者是因为操作失误，或者潜藏着本质的东西，把这些意外转化为自己的新发现，就是比较好的思路。

经验无用？

如果仅仅是为晋升或锻炼一下自己的科研能力，或能达到研究生毕业的目的，找一些可以开展的基本研究思路，其实没有太大困难。不过最主要的，你还是要确定自己真的在认真寻找思路。但是很多人看了那么多经验，可是看完了还是很困惑？原因何在呢？一个重要的就是动手太少，看纸质期刊太少。看纸质版本，你可以浏览到你的这个领域顶级期刊相关的研究，一些人为什么没有找不到创新，有可能就是根本不知道自己研究的领域到底有那些方向，随便浏览纸质版本，或许一个并不相关的问题，你无意中看到了，给了你启发，电脑搜索的电子文献往往我们是按主题或者关键词搜索的，请问，你能保证你提前设置的关键词是最新的吗？创新要看不同主题的文章，很多来源于交叉和其他学科。当然有的学科即使要创新也要需要实验设备支撑，这个也是不断磨合的过程。要想找到自己创新点，我觉得看文献很重要。如何看呢？

文献怎么看？

首先，准备好一个不大不小的笔记本（可以命名为科研灵感本），最好有个厚重封皮，准备一支笔。摔开电脑，周边的同学许多很依赖电脑，存了很多文献，至于看了没有，估计大多数占空间。还有电脑一看，网络一开，你得思维无法完全集中于文献，打扰太多，灵感=心静=环境。去图书馆期刊阅览室，带着前面想到的问题和听到的问题（也要记在你那个专门的科研灵感本上），静下心来，加起来的时间至少2个月，边看期刊的时候，如果闪现什么灵感，马上记下来，注明出处，你的灵感是解决什么问题的，这个文献给你的启示到底是什么，如果你当时沿着这个灵感还有其他想法，就沿着这个思路下去，直到你不知道写什么，那么就停止，看第二篇，这样对于自己的研究方向的找寻非常有帮助，也更有针对性。

这里以一篇文献为例，整理贡献几个研究思路，以抛砖引玉，大家可以根据这些模式，寻找更多自己的研究思路。

思路分析

Th17细胞分化可能是很多自身免疫性疾病的基础。作者的研究工作围绕Th17免疫细胞的分化展开。他们选的研究靶点是孤儿核受体RORγt。选择靶点的思路可能有：

RORγt是一个三年前刚被证实和Th17免疫细胞分化密切相关的新靶点，够新颖；

作为一种转录因子，其药物筛选有现成的自动化程度高的实验技术：荧光素酶报告基因技术；

RORγt的内源性配体一年前刚发现，这使得通过激活荧光素酶报告基因系统来反映RORγt的转录活性变得简单得多，只改变培养基中胆固醇含量即可。

随后作者用基因工程技术在S2细胞株中建立了针对RORγt核受体完整的报告基因筛选系统。通过定点突变和改变培养基中胆固醇水平，都能验证该细胞株的荧光素酶信号可直接反映RORγt受体的核转录活性。

而后，作者用这个系统开始筛选药物，从4000多个化合物中筛选出地高辛及其衍生物是很强的RORγt受体抑制剂，作者通过一系列工作证实地高辛对RORγt的作用非常有效。

随后作者在原代培养的Th17免疫细胞上证实了地高辛对其分化的抑制作用。作者做了一个全转录组基因分析，经过对测序结果的专业分析比对，发现地高辛处理的Th17细胞和敲除RORγt受体的Th17细胞，其转录组有94%的相同。

除此之外，作者还研究了一堆正常研究可能不会去碰的问题来证实结论的完整性。比如，如何证实地高辛是通过直接抑制RORγt受体、而非抑制RORγt受体的上下游信号通路来调节基因表达的。作者采取的方法是在一种不表达ROR受体的免疫细胞里分别异位表达了RORγt受体和另一类与RORγt共用相同下游信号通路的同类转录因子：RORα。

结果，地高辛只抑制了RORγt受体介导的IL-17表达变化，对RORα介导的IL-17表达变化无影响，这样就巧妙的排除了RORγt受体的上下游信号通路是地高辛靶点的可能性。

最后，作者关注了地高辛在临床治疗自身免疫疾病的可行性。包括整体动物模型评价、中毒剂量和治疗剂量的比较、改构后衍生物毒性和药理作用的变化等。不过，有意思的是，作者在讨论中并没有特别看重地高辛临床用于治疗自身免疫疾病的价值。他们更感兴趣的是，人体内居然会有一种以植物成分洋地黄苷作为配体的受体存在，在生物学上到底意味着什么呢？

其实近年来已经发现，人体内自身天然存在有洋地黄苷类的化合物，只是生理作用尚不明确，作者认为他们的研究说明，这些内源性地高辛可能是人体内重要的天然免疫化学武器。结论相当有型。

New Idea

1、靶点

如何选择好的研究靶点？CNS三大杂志报道该蛋白的重要生物功能不超过5年（本文是3年）、该生物功能和你的专业领域高度相关、但该蛋白却未在你的专业领域研究过，可能就是很好的靶点。

2、问题

你以为做个药物对靶点作用的体外实验、再做个体内靶点的基因敲除对药物效果的影响实验，就能有效地证明你的药通过你的靶起作用？其实不然，这个结论至少还要考虑两个方面：一是体外对靶点的作用浓度，和体内产生效应的浓度是否一致？体内有没有Biomarker证实你的药引起了你的靶的直接变化；二是你的药物有没有可能通过影响你的靶上下游信号起作用？

3、洋地黄苷

文章说洋地黄苷在体内都天然存在，什么酒精、甲醛、二甲基亚砜这些工业原料体内也都存在，看来我们的身体真是个小宇宙。那这些物质都起到什么作用？

1、免疫

原来地高辛能抑制自身免疫疾病，想报课题的医科朋友们有没有看到机会？