免疫疗法治癌症靠谱吗？

晓木虫 · 发表于 2015-5-7 13:09

癌症治疗的难题：毒性、局限性、抗药性

“癌症”，人们谈其色变，似乎得了癌症就是被宣判了死刑。值得庆幸的是，癌症治疗在过去几十年中取得了新的进展。治疗肿瘤除了手术切除实体病灶之外，化疗、放疗以及靶向药物也得到广泛的应用。然而这些方法虽能在一定程度上控制癌症的发展，但后续问题还是层出不穷。

就化疗或放疗来说，由于其缺乏特异性，会在杀死肿瘤细胞的同时杀死正常细胞，因此毒性过大，损伤免疫系统，严重影响病人的生存质量。

用特异性强的靶向药物会好些吗？靶向药物可以在不伤及正常细胞的情况下，有针对性的杀死有特定基因突变的肿瘤细胞。但是，只有携带该突变基因的病人才能受益，因此应用范围相对局限。更要命的是，癌细胞经常能进化出各种机制来对抗这些药物，也就是我们常说的产生了抗药性。所以，有些病人的症状在接受的治疗之初得到了有效的控制，但是过不了多久癌症又复发了。

癌症治疗新希望：免疫疗法

好消息是，这几年出现了一类新的治疗方法，免疫疗法，似乎能解决上述问题。免疫疗法通过激活人体自身免疫系统去杀死肿瘤。这种方法不仅能有效地杀死肿瘤、抑制肿瘤进化，而且毒副作用相对较轻、可控，同时复发率低，在多种癌症的临床治疗试验表现出惊人的成效，给广大癌症病人们带来了希望。

那么，究竟什么是癌症的免疫疗法？它的效果真的有那么神吗？

人体的免疫系统

首先从人体的免疫系统说起。如果把人体比作国家，那么免疫系统就像军队，时刻保卫着国家不受敌人的侵犯。免疫系统大军中有各种警卫战士，比如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、抗原递呈细胞等。在健康的人体内，警卫细胞负责识别并清除细菌、病毒等病原体，齐心协力保护机体不受这些“敌人”的侵害，保证机体的正常运转。

有意思的是，正常的免疫系统有一套有效的区分“敌人”（病原体）和 “自己人”（人体自身的分子）的机制，能选择性的干掉敌人而不伤害自己人。这个过程中，有一类信号分子至关重要，它们像指挥官一样发号司令，告诉战士们是去杀灭还是放过所遇到的人，对于防止免疫系统攻击人体自身的分子起极其关键的作用。这些信号叫做免疫检查点(immune checkpoint)，有些能激活免疫反应，有些则抑制免疫反应。如果免疫检查点出了问题，免疫系统大军就会分不清敌人和自己人，机体正常组织和细胞也会受到免疫系统的疯狂攻击。免疫失去调控引发的问题，就是所谓的自身免疫疾病，最著名的例子就包括红斑狼疮。

癌症和免疫系统的关系

人体细胞有时会产生基因突变，突变的积累会导致细胞复制失去控制，俗称细胞发生了癌变。癌变的细胞由于具备一些正常细胞所没有的特征分子(比如突变的癌基因)，能被免疫系统大军识别并清除，防止他们以后继续干坏事。然而，癌细胞这些潜在罪犯有时候并不会乖乖就范，而是会想方设法骗过免疫系统中的警卫细胞，说自己是好人，不让开枪。这个机制就叫作免疫抑制或免疫逃逸。

于是，免疫系统细胞试图捉拿癌细胞，癌细胞试图逃避免疫系统的的攻击。如果癌细胞在这场战役中占了上风，成功地躲开免疫系统，癌细胞就会疯狂地繁殖并占领其他的组织器官，人就会得癌症。而治疗中最好的方法，是依赖人自身的免疫系统去战胜癌症，也就是所谓的免疫疗法。

免疫疗法：细胞疗法、干预疗法

如何帮助免疫系统战胜癌细胞？目前临床上所用的免疫疗法主要有两大类：细胞疗法和干预疗法。

细胞疗法

目前被证明最有效的细胞疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 (Chimeric Antigen Receptor T cell Immunotherapy，简称CAR-T)。

简单来说，就是从癌症病人体内分离出T细胞，在体外利用基因工程进行改造，改造后的T细胞能特异性识别癌细胞并激活T细胞，再经扩增之后输回病人体内。这些改造后的T细胞 (CAR-T) 就像一群带着警犬的警卫们，能迅速嗅出罪犯癌细胞在哪里，把他们捉拿归案进行处理。

目前，CAR-T疗法已经在27位白血病人身上进行了试验，取得了令人惊喜的效果：癌细胞全部消失，一些病人甚至在两年后复查仍然没有检查出癌细胞[1]。这些惊人的数据让广大癌症患者、医生和研究人员看到了治愈癌症的希望。

细胞免疫疗法是一项复杂的技术，它还需要在不同的癌症病人身上进行试验并且不断地改良。我们希望在不久的将来，它能够应用到更多种类的癌症中，让更多的人从中受益。

干预疗法

干预疗法是通过给病人注入特定药物来激活人体免疫系统去攻击肿瘤。目前有两种方法激活免疫系统：一种是癌症疫苗，目前除了预防肝癌的乙肝病毒疫苗和预防宫颈癌的人乳头瘤病毒疫苗之外，并无其他疫苗可以预防癌症。还有一种能治疗前列腺癌的疫苗 Provenge，但是效果十分有限[2]。另一种方法是通过药物来抑制上面所提到的对免疫反应有抑制作用的免疫检查点，解除癌细胞的免疫抑制机制，使癌细胞能受到免疫系统的攻击。早在2011年，施贵宝公司研制的第一个针对抑制性免疫检查点的抗体药物被FDA批准在美国上市，商品名叫Yervoy（CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab）。该药物能延长皮肤黑色素瘤晚期转移病人的存活率，但不是对所有病人都有效果[3]。

最近几年，针对免疫检查点PD-1的抗体抑制剂在皮肤黑色素瘤晚期转移病人的临床试验中，被发现能持续地控制肿瘤，大大提高病人的存活时间和存活率 (60%的病人活了超过两年){4,5]，目前有两个药已经上市：施贵宝公司研制的Opdivo (PD-1抑制剂Nivolumab）2014年先后在日本和美国上市；而默沙东公司研制的Keytruda （PD-1抑制剂Pembrolizumab）则是第一个在美国上市的用于晚期转移皮肤黑色素瘤的抑制剂。

更多针对免疫检查点的抑制剂正在在紧锣密鼓的研发和临床试验中，有些已经在其他癌症，比如肺癌、乳腺癌中取得很好的效果[6]。相信不久后，这些免疫检查点抑制剂药物能被批准上市，造福更多的癌症患者。

免疫疗法的风险：炎症、副作用

像任何一种疗法一样，免疫疗法也不是完美的。我们前面提到，免疫疗法是通过激活人自身的免疫系统去战胜癌症。然而在临床上，免疫系统过强有的时候并不是什么好事。

例如，CAR-T细胞疗法中改造激活的免疫T细胞会在捉拿癌细胞的同时释放出大量称作细胞因子的化学物质，这个细胞因子本来是T细胞用来吸引更多的免疫细胞帮助他们一起完成杀灭肿瘤。但是细胞因子的大量释放也会引起炎症(也就是我们常说的发炎)，临床表现为恶心、发热甚至高烧不退等症状，弄不好会导致器官衰竭甚至死亡[7]。

因此，用CAR-T疗法治疗癌症病人一定要十分谨慎，既要严格控制好导入病人体内的T细胞的数量，又要做好严密的监控，并配合抗炎症药物如类固醇类药物进而控制可能出现的副作用，把可能影响病人健康的风险降到最低。

抑制免疫检查点的药物也有一定的副作用。没有了免疫检查点的控制，免疫系统可能会过于活跃，在杀灭癌细胞的同时也会不小心伤及一些无辜的正常细胞，造成暂时性的自身免疫病，或称为免疫相关的副作用，临床表现主要包括皮疹、肝炎、结肠炎以及一些内分泌疾病如下垂体炎和甲状腺炎等[8]。这些症状在针对CTLA4的抑制剂中更常见、更严重一些，而在针对PD1或PDL1的抑制剂中相对少见和轻微一些[8]。

幸运的是，这些症状是暂时的，一般停药后就会自动消失。因此在免疫检查点抑制剂药物的临床应用中，一方面要选择适当的安全有效的剂量，另一方面应该配合使用抗自身免疫症状的药物，来减轻病人所出现的免疫相关副作用。

未来研究方向：控制、结合

免疫疗法作为目前最新、最热门、最有效的治疗方法，给广大癌症病人带来了希望。但是免疫疗法并不完美，也有一定的风险。被激活的免疫系统如果控制不好，过于活跃，可能会伤及正常细胞，造成免疫相关的各种副作用。因此，摸索药物的合适的剂量，以及使用正确的药物控制这些副作用的研究，就显得尤为重要。

除了单一的免疫疗法之外，多管齐下把肿瘤消灭，比如多种免疫治疗方法的结合，或是免疫治疗和传统放化疗或靶向治疗的结合，是如今癌症治疗研究的重要方向。此外，对癌症免疫抑制机理的研究可能会帮助发现新的药物靶点，从而有针对性地开发出能抑制这些靶点的药物，解除免疫抑制，提高免疫治疗的成功率。随着研究的深入和临床经验的增加，一定会有更加成熟完善的免疫治疗方法来帮助人们应对各种癌症，让广大患者受益。

参考资料

[1] Maude SL et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17

[2] Kantoff PW et al,. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2010 July 29;363(5):411-22

[3] Hodi FS et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23

[4] Wolchok JD et al, Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.

[5] Hamid O et al, Safety and Tumor Responses with Lambrolizumab (Anti–PD-1) in Melanoma. N Engl J Med 2013 Jul 11; 369(2):134-44

[6]Topalian SL et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012 June 28;366(26):2443-54

[7] DeFrancesco L.CAR-T cell therapy seeks strategies to harness cytokine storm. Nat Biotechnol. 2014 Jul;32(7):604

[8] Corsello SM. J Clin Endocrinol Metab. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors.
封面和文内图片来自网络。