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聚硅氧烷环糊精功能复合微球的制备与载药初探 2

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[成果与文献分享]

聚硅氧烷环糊精功能复合微球的制备与载药初探 2

 楼主| phdejia2002 发表于 2021-8-19 10:37  
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1 微球显微照片(标尺每小格为10μm
1实验部分
1.1原料及设备
原料:SCA  CG 550, CG 560,优级,南京辰工有机硅材料有限公司;HP-β-CD山东滨州智源科技有限公司;HP-MC药用级,杭州普修科技有限公司;乙醇分析醇AR,密度0.789~0.791g/m3,含量99.7%,上海国药集团化学试剂有限公司;聚乙二醇PEG6000,化学纯,上海国药集团化学试剂有限公司;司盘80上海国药集团化学试剂有限公司;液体石蜡化学纯,上海凌峰化学试剂有限公司。
设备:实验室常规设备玻仪,搅拌装置,离心机,三颈瓶,恒温水浴锅。光学显微镜RS-7130EDIGITAL CAM TYU-50,上海国药集团化学试剂有限公司,精密天平 WETTLERTOLEDO,梅特勒托利多公式 支架10M/D15TIP  RW 20 DZM.nIKALABORTECHNIK广州公司 超声波粉碎仪KQ218,江苏昆山市超声仪器有限公司。
原料配比:基于2L反应瓶容量,拟用SCA10g(KH550KH5605g)HPβCD4g以下,(过量在乳液中难分散)。乙醇和水的量以复合乳液中第一分散系连续相对分散质SCA相容积比
74%(分散质SCA体积分数0.24)形成水包油(O/W),设定乙醇溶液质量浓度78%,计算出需乙醇18g,水5g。加入适量表面活性剂司盘80,用聚乙二醇PEG6000和羟丙基纤维素HPMC为分散剂和助分散剂。实验用水为去离子水,本案用医用透析水。
1.2微球制备
方法:
固定搅拌装置,2L容量三颈瓶内置2000mL液体石蜡,加入20g司盘80,置于水浴锅中(混合冰水6- 10),水面齐瓶内油面。
称取干燥至恒重的HP-β-CD4gKH550KH5605g,三者混合摇匀,加入约4g(计量)无水乙醇稀释至流动性好,置旋转支架上(100r/min)反应至完全透明如蜜状,SCA水解即完成。
称取PEG60000.3g,水5g,乙醇补足18g(减去前面用量),混合摇匀。启动搅拌装置(333r/min)将溶液与水解后的乳液充分混合摇匀,倾入三颈瓶中开始聚合反应,反应时间约3h(精确时间以显微镜观察为准)。反应完成后用室温水置换水浴锅中冰水,静置4h,二次开机再搅拌4h使沉淀聚集的珠体分散。停机后再沉降,然后分离出油相,配合用100W小超声仪处理,用无水乙醇洗涤十次以上,洗净表面石蜡油后自然晾干即制得白色粉末状的聚硅氧烷环糊精复合微球。成品约6g
1.3 两个不同条件下的制备案例
案例1:室温28,相对湿度86%,水浴8HP-β-CD3.9964 gKH5504.9835 gKH560 5.0076 g;乙醇4.0946g水解反应18hPEG6000  0.3334 g,水5.0260g,乙醇13.8939g(总量17.9885g,按18g计算)。聚合反应2.5h,后续处理如前述。
案例2:在配比常量基础上加入羟丙基纤维素HP-MC0.2 g,冬季室温9,相对湿度76%,水解反应144h(六天中气温和湿度有变化),空调下室温25,湿度65%,水浴8C°,聚合反应3h,后续处理同上。
制备案例表明:反应环境温度和空气湿度与微球制备的关系密切。水解反应所需的水来自空气,故此过程历时数小时乃至数天不等,视室温和空气湿度而变。对于聚合反应,温度较高且相对湿度小时液滴很容易粘结;低温,高湿度液滴不易粘结,但气温低时空气中会有较多的水进入反应釜被液滴吸收,使形成的凝珠碎裂。显微镜下可见月牙、半圆形碎片。最宜条件是室温25—30°C,相对湿度50%—80%。凭多次实验数据推断当搅拌速度与其它因素(原料及分散剂用量,水浴温度,相容积比等)一定时,聚合反应时间与实验室温度、空气湿度三者间可能存在某种函数关系,有待深 入研究。
2.包合药物及释放
2.1 包合药物
用饱和水溶液法,称取适量盐酸表柔比星与微球(量比小于1:1)混合,加入蒸馏水50g左右,用100W超声粉碎仪处理十次以上,置搅拌装置48h后再离心处理(3000r/min,然后用无水乙醇多次洗涤至沉降后上清溶液红色不再析出。分离出沉淀物,干燥制得红色载药微球(图2)。
  
a100        b250
2  载药微球照片
2.2载药案例
案例1:用制备案例一的微球0.1068g,盐酸表柔比星0.1026g,上述方法制得干燥药珠0.1821g得率0.87,包合药物0.0753g(减法计算),载药率41%,包封率73%
案例2:用制备案例2的微球(组分含HPMC0.0352g,盐酸表柔比星0.0348g,制得载药珠0.0656g。得率93.7%,包合药物0.0304g(减法计算),载药率46.3%,包封率87%
2.3 药物释放
将上2种红色药珠分别加入适量蒸馏水混合摇匀后自然沉降,水慢慢变红,显示包合的表阿霉素缓慢释放。吸出上清红色水置换清水,重复操作,几天后水仍呈浅红色,显示仍有药物析出。观察表明组分中有HP-MC的微球有溶胀性,体积明显增大,药物在蒸馏水里溶出更快,溶液呈深红色,提示HP-MC的量可以改变药物的吸收和释放率。载药微球放置1年后则释放极少,溶液略显很浅的粉色。药物释放实验建议用生理盐水。
2.3载药微球小鼠试验
用包敷盐酸表阿霉素(表柔比星)的微球做了一次小白鼠肿瘤治疗试验。用4只小白鼠,2只患肝癌,2只腹水瘤,同病体征相当,分2组,2种病各1只,分别用表阿霉素原药和载药微球注射治疗,对照治疗后小鼠的存活期,初步比较两种不同方法的疗效。结果显示与阿霉素原药相比,载药微球对腹水瘤小鼠疗效与原药相当,对肝癌效果不及原药。实验于20158月由浙江省药物研究所所长郑高利教授主持。送试载药微球1.6727g,含盐酸表阿霉素9%,制备日期20144月。虽然实验结果不理想,但表明对于聚硅氧烷环糊精微球载药的医学应用可以寄予一定的期望值。
3小结
溶液.凝胶-反相悬浮聚合的方法制备微球技术的关键是聚合反应时间的掌控。作者独辟蹊径用显微镜观察找到精准控制时间的密钥。用此方法制备出具有合成单体功能的复合微球。聚硅氧烷有稳定的物理力学性能和良好的生物亲和性,而环糊精分子的疏水空腔能包合某些小分子药物并缓慢释放。制得的微球粒径1~10μm,大小较均匀,球形度和分散性好,不降解,能达到医学上对药物载体的要求。制备方法简单,安全环保,反应介质石蜡油可回收利用。S.G-S.B法制备微球有一定参考价值,謹此自荐。

参考文献:
1.章基凯,周世俊.有机硅材料在生命科学中的应用及发展[J].化工新型材料,200533(12):1-4.
2.Pal l Becher. Emulsion: Theory and practice[J]. Journal of theAmerican Pharmaceutical, 1958, 47(10):762.
3.朱春山,张强,宋佳.改性β-环糊精微球的制备与表征[J].高分子材料科学与工程,2011(3):150-153.
4.王雅珍,张雪泽,狄语涛.近年硅烷偶联剂在聚合物改性中的研究进展[J].化工新型材料,201846(11):5-7;12.
5.孙华伟,张凯,陈梅红,等.笼形倍半硅氧烷(POSS)的研究新进展[J].精细与专用化工品,201119(2):34-39.
6.顾哲明.硅烷偶联剂水解缩合制备低聚倍半硅氧烷[D].北京:北京大学,2010.

第一作者简介:浦炳寅(1944),男,教授,主要研究方向:分析化学  图在另外的帖子里

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